一、深圳地区HBV感染者病毒前C区变异与病毒复制水平关系（论文文献综述）
张莹,聂红明,汪蓉,姜煜资,俞嫣青,王灵台[1]（2021）在《乙型肝炎及其慢性化机制研究进展》文中进行了进一步梳理我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发地区,世界卫生组织曾提出"至2030年消除病毒性肝炎重大公共卫生威胁"的终极目标。全球约20亿人曾感染HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者,每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国1～59岁人群乙肝表面抗原（HBs Ag）携带率为7.18%[1],据此推算,我国慢性HBV感染者约有9 300万人,其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者约2 000万例。我国每年有超过100万人死于本病所致的肝硬化、肝癌及肝衰竭。
王玥琦,潘禹辰,陶雪蓉,杨娜,赵天业,王崇,吴燕华,姜晶[2]（2021）在《携带乙型肝炎病毒孕妇血清标志物模式、病毒载量和肝功能在母婴传播中的风险评估》文中研究表明目的探讨HBsAg阳性妊娠期妇女HBV血清标志物模式、HBV DNA载量、ALT、AST与母婴传播阻断效果之间的关系,评估发生母婴传播的风险。方法选取2012年7月至2015年6月参加乙型肝炎母婴传播阻断项目的657例HBsAg阳性母亲及662例新生儿（含5对双胞胎）为研究对象,检测孕妇的HBV血清标志物、HBV DNA载量及肝功能指标,在新生儿7月龄时测定HBV血清标志物和HBV DNA,以探讨新生儿感染HBV情况与母亲孕晚期相关检测指标的关系。结果 HBsAg/HBeAg双阳性组孕妇HBV DNA载量、ALT和AST异常比例显着高于HBeAg阴性组孕妇（HBV DNA:1×108vs. 850 IU/mL,Z=-21.554,P<0.01; ALT:13.1%vs. 6.6%,χ2=7.536,P<0.01; AST:17.2%vs. 5.5%,χ2=20.780,P<0.01）;HBsAg和抗-HBc阳性组孕妇HBV DNA水平显着高于HBsAg、抗-HBe和抗-HBc阳性组孕妇（1 745vs. 804 IU/mL,Z=-2.313,P<0.05）;随病毒载量的升高,ALT及AST异常率呈现逐步上升的趋势（χ2趋势=19.309和32.502,P均<0.01）。接受主被动联合免疫后,仅HBeAg阳性,且HBV DNA>2×105 IU/mL母亲分娩的16例新生儿发生了感染。结论 HBeAg阳性和HBsAg/抗-HBc阳性孕妇的目前主被动免疫阻断方案疗效较差,建议HBeAg阳性和HBsAg/抗-HBc阳性且HBV DNA>2×105 IU/mL者,需要密切观察病毒载量水平,并给予孕晚期抗病毒治疗,以降低肝损伤和母婴传播的发生风险。
李莎,彭华彬,李淑芹,周静,汪莉萍[3]（2020）在《徐州地区HBV感染者逆转录聚合酶区基因耐药变异特点及耐药影响因素分析》文中研究表明目的探讨江苏徐州地区HBV感染者逆转录聚合酶区（RT）基因耐药变异模式及与临床特征的关系,并分析影响耐药的相关因素。方法收集2014年5月-2019年4月于徐州医科大学附属医院感染科行HBV RT区检测的242例HBV感染者的临床资料,比较不同基因型、HBeAg状态患者的临床特征。既往有明确核苷（酸）类药物用药史的HBV感染者164例,其中发生已知耐药位点变异118例,未发生已知耐药位点变异46例,两组患者行影响HBV RT区耐药变异危险因素分析。计量资料采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用logistic回归分析筛选影响患者耐药的危险因素。结果江苏徐州地区HBV感染者RT区耐药突变模式以rtL180M+rtM204I/V/S（25例,21. 2%）、rtA181T/V（16例,13. 6%）、rtM204I/V/S（15例,12. 7%）多见。242例患者中B基因型13例（5. 4%）,C基因型229例（94. 6%）,未发现其他基因型。B基因型感染者ALT水平高于C基因型,差异有统计学意义（U=-2. 096,P=0. 036）。HBeAg阴性组（n=66）感染者年龄高于HBeAg阳性组（n=176）,差异有统计学意义（t=4. 580,P <0. 001）,而HBV DNA载量、HBsAg水平均显着低于阳性组（t值分别为2. 145、3. 526,P值分别为0. 033、0. 001）。HBeAg阴性组感染者病程较阳性组长,GGT水平高于阳性组,差异均有统计学意义（U值分别为-2. 561、-2. 016,P值分别为0. 010、0. 044）。HBeAg阴性组感染者CHB人数所占比例低于阳性患者组,LC、HCC人数所占比例高于阳性组,差异有统计学意义（χ2=20. 609,P <0. 001）。多因素logistic回归分析发现,ADV（比值比=5. 493,95%可信区间:1. 377～21. 909）、不适当停药（比值比=5. 945,95%可信区间:1. 921～18. 403）是HBV感染者发生耐药的独立危险因素（P值均<0. 05）。结论江苏徐州地区HBV感染者以C基因型为主,耐药突变模式复杂多变。HBeAg阳性患者的HBV DNA复制较为活跃,建议HBV感染者初始选用高效低耐药抗病毒药物,并加强抗病毒治疗的依从性。
刘贺[4]（2020）在《青藏高原藏族人群乙型肝炎病毒全基因组突变分析及时空动力学研究》文中进行了进一步梳理目的:分析乙型肝炎病毒（HBV）CD重组体的遗传变异情况;探寻藏族人群HBV感染者血清中表面抗原（HBsAg）和抗表面抗原抗体（HBsAb）双阳性发生率及原因;分析HBV/CD重组体的时空动态传播过程和进化遗传学特征（包括基因序列起源、核苷酸替换率和居群动力学等）。方法:利用多阶段随机抽样的方法,在西藏自治区和青海省海南州进行社区藏族人群血清样本采集,西藏七个地市中共收集HBsAg阳性血清样本852例,青海省收集HBsAg 阳性血清样本411例。按照采样地区藏族人群人口分布情况,选取具有代表性的血清样本进行DNA提取,分别对HBV全长和BCP区采用巢式PCR方法进行扩增、测序和拼接,以获得HBV全序列。对获得的全序列进行重组分析,对不同重组型的基线情况、遗传变异、血清型进行比较;对重组体内不同基因型片段进行系统发育分析。以青藏高原藏族人群HBsAg和HBsAb双阳性血清样本做为观察组,并以1:4配比选择年龄、性别、病毒DNA水平和HBeAg状态同质的HBsAg 阳性/HBsAb阴性血清样本作为对照组,对两组间基因序列S区、PreS区氨基酸突变率、缺失和全基因组核苷酸突变位点分布情况进行比较。使用自NCBI中检索、收集的HBV C2亚基因型、D基因型和CD重组体全长序列,合并本研究中获得的185株全长序列,构建数据库。使用BEAST软件包对CD重组体中的D基因型片段和D1-5亚基因型;CD重组体中的C基因型片段和C2亚基因型分别进行系统发生生物地理学分析。同时,对CD1和CD2全长序列单独进行溯祖分析,并使用贝叶斯skyline重建方法推断种群数量的历史变化。结果:共获得185条HBV全长序列,其基因分型主要为CD重组基因型（181/185,97.84%）,包括:132株CD1型,其nt10-799为D基因型,其余部分为C基因型;49株CD2型,其nt10-1499为D基因型,其余部分为C基因型;除CD重组型,还获得了 4株C2亚基因型序列。185株测序样本中,HBeAg阳性组的病毒DNA水平高于HBeAg阴性组（P=0.001）;HBeAg阴性组年龄高于HBeAg阳性组（P=0.006）。CD1和CD2的C基因型区域均与C2亚基因型最为接近;CD重组体的D基因型段（nt10-799）与D4亚基因型最为接近,而CD2型nt800-1499序列在系统发育树中与D1-D3更为接近。CD2型重组体主要分布于与印度接壤的山南地区和日喀则市（P=0）。CD重组体在S区氨基酸aa76、aa120和aa129与D基因型存在差异。HBV/CD重组体的主要血清学型为ayw2型（175/181,96.7%）。与CD1型相比,CD2型存在较多的S207N突变。HBV/CD重组体的T1762/A1764双突变发生率低于C基因型,与D基因型接近。HBV/CD病毒株的 G1896A（11.1%vs 25.6%）和A2189C（11.1%vs 50.0%）突变频率低于 C2基因型,G1613A（8.9%vs 10.3%）突变水平与C2基因型相近。青藏高原1263份HBsAg阳性样本的双阳性率为2.14%（27/1263）。在S蛋白全长、N端,MHR（aa100-169）,“a”决定簇（aa124-147）,茎环结构第一环（aa124-137）,第二环（aa139-147）和C端的氨基酸突变率,双阳性组均显着高于对照组;双阳性组中PreS区缺失显着高于对照组（以上结果中,均为P<0.001）。PreSI和PreS2氨基酸突变率在两组间无显着性差异（P=0.19;P=0.89）。PreC/C区C2002T、A2159G、A2189C、C2198A在两组间的分布均存在显着差异。双阳性组和对照组的核苷酸点突变比较,PreS/S区C3189A和T825C、P区C930A在两组间分布存在显着性差异。其中,PreS区C129T（S155L）仅存在于对照组;PreS区C3189A（D103E）和S区T825C（V224A）突变仅存在于双阳性组。HBVD基因型和CD重组体中的D型区域（nt10-799）可溯祖至271年前（95%HPD 138-477）的亚洲南部,其平均进化速率约为1.26×104（95%HPD 5.92×10-5-1.93×10-4）/位点/年。D4亚基因型是CD1和CD2中最为接近的分支,于1850年左右（95%HPD 1743-1934）进入青藏高原;1911年左右（95%HPD 1845-1971）分化为CD1和CD2内相应片段。CD1型较CD2型出现更早,表明先形成D基因型区段为nt10-799的CD1,后续形成D基因型区段为10-1499的CD2。HBV/CD1和HBV/CD2重组体分别形成三个独立的进化群。HBV/CD1重组体自1980年代开始至2000年,其种群大小保持稳定;HBV/CD2重组体自1997年首次报道以来,其种群大小经过短暂上升之后,随即出现了明显的下降趋势。全球C2亚型片段的传播最先起源于亚洲东部,首先传播到中国西北和亚洲北部,随后东亚分离株又进一步播散到美洲。结论:HBV/CD重组体是高原地区流行的主要基因型。HBeAg阴性组患者体内重组体DNA水平更高,病毒复制速度较快,病情处于进展期。年龄增长是导致HBeAg在感染HBV/CD的藏族人群血清中发生转阴的主要原因。HBV/CD1重组来源为D4和C2亚基因型;HBV/CD2可能经过重组来源为D1-3、D4和C2亚基因型的多次重组。基于各基因型的地理分布,形成CD重组体的主要重组来源可能为中国（C2亚基因型）和印度（D4亚基因型）。与D基因型相比,HBV/CD重组体的主要血清型无明显变化。HBV/CD重组体感染者均在高海拔地区生活,造成这种现象的可能原因是高原居民具有相近的遗传背景特征或长期的高海拔生活导致其具有相同或相似的生活习惯。青藏高原HBV表面抗原阳性人群中HBsAg和HBsAb双阳性的发生率接近大多数不同基因型的既往研究结果。与对照组相比,双阳性组的氨基酸突变率在S区全长及其内的各个区段均显着增加。S区高突并不是血清双阳性病的充分必要条件,并不能完全解释HBsAg/HBsAb共存现象,PreS区的改变可能是导致HBsAg/HBsAb双阳性的因素之一。S区T825C（V224A）、PreS区C3189A（D103E）仅存在于双阳性组中,这些氨基酸变异导致蛋白结构发生变化,可能是双阳性发生的重要条件。HBVD基因型最可能的起源地是南亚地区。D基因型原型株在18世纪中叶逐步从印度传播到中亚进而传播到欧洲、地中海地区和非洲。在此过程中,19世纪中叶先后分化出D1、D3和D2亚基因型。同时19世纪中叶自印度向东北方向传播,逐步形成D4亚基因型并在1910年左右进入青藏高原及周边地区与C2型发生重组,这与英军两次入侵西藏时间相吻合。欧洲主要HBV D亚型的传播可追溯到二十世纪早期,包括第一次世界大战特别是第二次世界大战在内的一段时期。此过程可能与战争中产生的创伤、输血和疫苗注射,以及有组织的大规模人口迁移导致HBV的快速传播和演化有关。C2基因型向美洲等地的播散则与亚洲在二十世纪八九十年代的欧美移民潮有关,随着大量东亚地区亚裔人口向欧美等发达国家移民导致C2亚基因型的世界范围传播。
江诗怡[5]（2020）在《温阳法对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能的影响》文中进行了进一步梳理目的观察温阳法治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,对患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞和Treg细胞、Th17细胞水平以及e抗原血清转换情况的影响。并与单用核苷（酸）类似物抗病毒药比较,探讨温阳法对治疗慢性乙型肝炎患者细胞免疫的功能影响及作用机制,为中药抗乙肝病毒治疗的有效性提供循证医学依据。方法将符合入选标准的70例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者随机分为温阳组与对照组,对照组使用恩替卡韦0.5mg/次,1次/天,温阳组在对照组治疗基础上加用温阳方,两组疗程均为24周。两组患者分别在治疗前后检测肝功能（ALT、AST、TBIL、ALB）、乙肝两对半、HBV DNA、T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、肝脏硬度（LSM）,以及使用流式细胞仪检测Treg细胞及Th17细胞,并在治疗第12周时加查一次乙肝两对半。同时分别在治疗前后对两组患者进行生命体征、血常规、尿常规、肾功能及心电图检测,评估安全性。使用SPSS 26.0软件对实验数据进行统计分析。结果1.肝功能:治疗后温阳组与对照组组内比较,除TBIL外,指标均明显改善（P<0.05）;两组间对比,温阳组ALB升高更明显（P<0.05）,而ALT、AST、TBIL指标差距均无统计学意义（P>0.05）。肝硬度值:治疗后温阳组与对照组组内比较,肝硬度值下降,前后差距有统计学意义（P<0.05）;两组间肝硬度值对比,差距无统计学意义（P>0.05）。e抗原水平:治疗第12周温阳组与对照组组内对比,HBeAg水平下降明显（P<0.05）,但两组间对比差距无统计学意义（P>0.05）;治疗24周后与治疗第12周后两组内比较,HBeAg水平下降显着（P<0.05）,且两组间对比差距有统计学意义（P<0.05）。治疗结束后两组间HBeAg阴转率对比,温阳组（14.29%）与对照组（8.6%）相比差异不明显（P>0.05）,但温阳组上升趋势更明显。病毒学:治疗后温阳组与对照组组内比较,HBV DNA水平均明显下降（P<0.05）,但两组间差距无统计学意义（P>0.05）。两组间HBV DNA阴转率对比,温阳组（69.23%）与对照组（58.33%）相比也无明显统计学意义（P>0.05）,但温阳组有更明显的上升趋势。T淋巴细胞亚群:治疗后温阳组与对照组组内比较,温阳组CD3+T细胞、CD4+T细胞水平上升明显（P<0.05）,对照组上升不明显（P>0.05）;两组CD8+T细胞水平均较治疗前下降明显（P<0.05）,但两组间对比差距无统计学意义（P>0.05）;两组CD4+/CD8+比值均较治疗前明显上升（P<0.05）,且温阳组上升更明显（P<0.05）。Treg/Th17细胞:治疗后温阳组与对照组组内比较,Treg细胞数量明显下降（P<0.05）,但两组间差距不明显（P>0.05）。治疗后两组Th17细胞与治疗前相比,对照组Th17细胞下降不明显（P>0.05）,温阳组Th17细胞下降明显（P<0.05）。两组Treg/Th17比值组内比较,温阳组Treg/Th17比值上升,对照组比值下降,但两组前后对比变化不明显（P>0.05）,且两组间差距无统计学意义（P>0.05）。结论1.温阳法联合核苷（酸）类药物治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,与单独使用核苷（酸）类药物相比,可以更好的减轻肝细胞炎症,改善肝细胞功能,减少病毒复制,促进e抗原阴转。2.温阳法可能是通过调节机体外周血内CD4+/CD8+平衡与Treg/Th17平衡,调节细胞免疫状态,影响HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能,改善机体免疫抑制情况,从而增强机体对HBV病毒的清除能力。
王淏[6]（2020）在《广州献血人群隐匿性乙肝病毒感染者乙肝病毒S基因分子生物学特性及其对乙肝表面抗原表达的影响》文中指出研究背景乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的健康问题,血清乙肝表面抗原（HBsAg）阴性者的肝组织或血清中仍可检出HBV DNA,这种现象称为隐匿性 HBV 感染（occult hepatits B virus infection,OBI）。OBI 是一种特殊形式的乙肝病毒感染,可以导致乙肝急性加重、肝硬化和肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）。OBI血清HBsAg阴性,HBVDNA往往处于极低水平,给血液筛查和临床诊断带来困难。OBI的致病因素是复杂的,其机制至今尚未完全研究清楚。多数研究认为,HBV基因变异,尤其是S区的主要亲水区（MHR）和“α”决定簇变异是导致OBI的机制之一。本研究目的是探究献血人群OBI S区的分子生物学特征,发现并验证S区与OBI相关的突变位点,进一步阐明OBI的发生机制。研究对象2015年4月-2017年5月期间在广州血液中心发现的123例OBI献血者。研究方法对OBI献血者血浆进行HBV核酸提取、病毒载量测定和PCR基因扩增,并测定其S区核苷酸序列。对OBI和HBsAg+/HBV DNA+对照组的S区序列特征进行分析。分析各组组间和组内MHR、“α”决定簇和MHR外区域（Non-MHR,NMHR）的氨基酸序列差异,通过比较发现OBI相关突变位点。此外,为了进一步验证OBI B基因型相关突变位点,本研究构建了保守的HBV B基因型全基因表达载体,通过定点诱变构建含有OBIB基因型相关突变位点的突变质粒,并将其转染至HepG2细胞,分析细胞内、外HBsAg表达水平。通过免疫荧光染色观察部分突变质粒转染细胞内HBsAg分布特征。采用GraphPad Prism7.0统计分析软件对实验数据进行分析,以Fisher精确检验分析组间分类数据,以Mann-Whitney U检验分析连续变量数据,采用Fisher’s LSD检验对各突变质粒HBsAg相对表达量进行比较,所有的统计检验均采用双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。研究结果1、OBIB基因型和C基因型的MHR、“α”决定簇、NMHR以及S蛋白的氨基酸突变数均明显高于各自对照组（P<0.001）,说明OBI S区存在显着的变异。OBIB基因型与C基因型MHR和“α”决定簇的氨基酸突变率均明显高于NMHR（P<0.05）。然而,HBV对照组的结果恰好相反,HBVB基因型的MHR和“α”决定簇氨基酸突变率均小于NMHR（P<0.05）;HBVC基因型的MHR氨基酸突变率小于NMHR（P<0.05）。说明OBI组中MHR氨基酸突变明显多于NMHR,而野生型HBV的MHR是相对保守区域。OBI B和C基因型S蛋白氨基酸突变数之间均无统计学差异（P>0.05）。2、OBIB基因组有 10个突变（E2G、Q101R、K122R、M133T、D144E、G145R、V168A、S174N、L175S和I226S）明显多于对照组（P<0.05）。OBIC基因组有28个的突变（E2G、T4I、F8L、V14A、L98R、Q101K、Q101R、M1031、S114T、T116A、S117G、S117N、T118K、T118R、K122R、P127T、A128V、Q129P、M1331、S136Y、D144E、G145A、R160K、E164G、V168A、S174N、L175S和M198I）明显多于对照组（P<0.05）。由于E2G、Q101R、K122R、D144E、V168A、S174N和L175S为B和C基因型共同发现的OBI相关突变,因此OBI组共有31个突变明显多于对照组。OBI相关突变在OBI序列的出现频率为8.9%-30.0%;而在对照组中,这些突变的出现频率仅为0%-3.8%。31个OBI相关突变中,有15个突变在以前的研究中曾有报道（Q101R、Q101K、M103I、S114T、S117G、T118K、K122R、P127T、Q129P、M133T、D144E、G145R、G145A、S174N和L175S）,另外16个突变之前没有报道（E2G、T4I、F8L、V14A、L98R、T116A、S117N、T118R、A128V、M133I、S136Y、R160K、E164G、V168A、M1981和I226S）。3、细胞转染实验显示:HBV B基因10个突变质粒和pHBV 1.3B质粒转染的细胞内、外均检测到HBsAg表达（>1COI）。与pHBV 1.3B相比,E2G、D144E、G145R、V168A和S174细胞外HBsAg相对水平分别下降96.2%、39.4%、84.2%、77.7%和37.4%（P<0.05）,E2G和M133T的细胞内相对HBsAg水平分别显着升高139.3%和51.8%（P<0.05）,G145R细胞内相对HBsAg水平则显着降低48.11%（P<0.05）。值得注意的是,E2G突变细胞外HBsAg（3.8%VS pHBV 1.3B）和细胞内HBsAg（239.3%VS pHBV 1.3B）都与pHBV 1.3B有显着性差异（P<0.0001）,表现出明显的HBsAg分泌受阻的特征。其他突变（Q101R,K122R,M133T,L175S和I226S）对细胞内、外HBsAg检测没有显着影响（P>0.05）。4、免疫荧光结果显示:HBV B基因10个不同突变质粒和pHBV 1.3B转染的细胞中均检测到HBsAg表达。在pHBV1.3B质粒转染的细胞中,HBsAg荧光在整个细胞质中呈广泛的、弥散均匀的细颗粒状分布。相比之下,E2G突变质粒转染的细胞中,大多数细胞HBsAg呈片状高密度分布在细胞核附近甚至整个细胞质,少数细胞HBsAg呈现出粗颗粒状的分布于细胞质中。E2G表达HBsAg的荧光光密度（中位数,0.091 IOD/pixel）明显高于pHBV1.3B（中位数,0.043 IOD/pixel）（P<0.0001）。结论和意义1、OBIS区存在显着的变异,S区的MHR突变在OBI形成中起到更重要的作用。2、在OBIS区中共发现31个具有代表性的OBI相关突变,其中E2G、T4I、F8L、V14A、L98R、T116A、S117N、T118R、A128V、M133I、S136Y、R160K、E164G、V168A、M198I、和I226S是文献没有报道过的新发现的OBI相关突变。3、在OBI B基因型中,E2G、D144E、G145R、V168A和S174N突变可以在细胞层面影响HBsAg检测。其中,E2G这种新型的OBI相关的突变,可以引起HBsAg分泌受阻,从而导致HBsAg细胞内淤积和分泌减少,初步阐明了 E2G引起OBI的机制。
王童[7]（2020）在《乙肝低水平HBsAg无症状携带者Pre-S/S基因序列分析及相关性研究》文中研究说明目的:探讨低水平HBsAg感染的乙肝无症状携带者（ASCs）HBV Pre-S/S基因序列特征及氨基酸变异情况,进一步积累和完善低水平HBsAg感染的ASCs分子流行病学资料,为预防HBV传播以及低水平HBsAg有效清除提供理论依据。方法:1.采用化学发光免疫分析法（CMIA）筛选18岁以上成人健康体检23130例（男性10543例,女性12587例）中HBsAg阳性的ASCs病例,回顾性的收集病历资料,对符合入组标准的患者进行乙肝血清标志物（HBsAg、anti-HBs、HBeAg、anti-HBe、anti-HBc）及生化指标测定,采用实时荧光定量PCR测定乙肝DNA水平。以HBsAg 10IU/mL进行高、低水平HBsAg分组,分析低水平HBsAg组的分子流行病学特征。2.276例低水平HBsAg组和100例高水平HBsAg组（以年龄匹配原则随机抽取）,采用巢式PCR分段扩增HBV Pre-S/S区基因并进行Sanger法测序。测序完成后利用DNAstar软件Seqman程序进行序列拼接,使用Blast进行序列比对。3.利用MEAG6.0软件构建系统发育进化树并进行HBV基因分型,分析两组样本的血清学、病毒学、HBV基因型特征之间的相关性。4.通过所得高水平HBsAg组HBV Pre-S/S基因序列构建ASCs Pre-S/S基因参考序列,并与NCBI推荐基因型的参考序列进行同源性分析和验证。最后利用MEAG6.0软件进行序列比对,分析ASCs Pre-S/S区氨基酸的表达情况。结果:1.低水平HBsAg组血清学结果:年龄（55.09±16.45）岁、HBV DNA浓度（1.32±1.60）log10IU/mL、HBV DNA阳性率为45.65%（126/276）,以B基因型（104例,82.54%）,adw血清型（106例,84.13%）,M2（HBsAg/anti-HBe/anti-HBc,97.1%）血清学模式为主。年龄均值高于高水平HBsAg组（P<0.05）,HBV DNA水平及HBV DNA阳性率则低于高水平HBsAg组（P<0.05）,两组间性别构成比、ALT无统计学差异（P>0.05）,年龄、HBV血清学标志物构成比、HBV基因型构成比、HBV血清型构成比在两组之间有统计学差异（P<0.05）。2.低水平HBsAg组HBV Pre-S/S区基因成功测序126例,随机抽取的100例高水平HBsAg组成功测序94例。以高水平组测序结果为基础构建的中国东部地区ASCs的B、C基因型Pre-S/S参考序列与中国大多数地区报道的ASCs的B、C基因型Pre-S/S序列具有较高的同源性。3.低水平HBsAg组Pre-S基因区发现未报告的突变位点包括:30个单位点突变、16个双位点联合突变、5个三位点联合突变、5个Pre-S2缺失突变;以及7个有意义的单位点突变,17个热点突变,且Pre-S（Pre-S1、Pre-S2）基因氨基酸突变位点数目高于高水平HBsAg组（P<0.05）,Pre-S1基因发生特征性氨基酸突变（发生未报告突变及有意义突变）的百分率（B:55.77%,C:72.72%）高于Pre-S2基因（B:38.46%,C:45.45%）（P<0.05）。此外,Pre-S区一些热点突变T76A、P15L、Y21T、V32A;缺失突变Pre-S2Δ2-5、Pre-S2Δ12-14、Pre-S2Δ5-22、Pre-S2Δ9-22、Pre-S2Δ12-22分别位于与病毒复制相关的结构位点和T、B细胞识别表位上。4.低水平HBsAg组S基因区中发现5个单位点突变、40个二位点联合突变、13个三位点联合突变及1个四位点联合突变均为未报告的突变位点;另有19个有意义的单位点突变、6个有意义的二位点联合突变（P<0.05）、25个热点突变,这些特征性氨基酸单位点及多位点联合突变在低水平HBsAg组中所占比例较高（B基因型:82.7%,86/104;C基因型:63.6%,14/22）,且突变热点主要集中分布在MHR的两侧,分别为氨基酸位点40-49和198-220。结论:低水平HBsAg感染的ASCs HBV Pre-S/S基因存在多点未报告突变（含联合突变）、有意义突变以及缺失突变并且突变频率较高,这些特征性的突变可能与低水平HBsAg持续表达密切相关。
刘忠萍[8]（2020）在《全球乙型肝炎病毒基因型和基因亚型分布的Meta分析》文中研究指明研究背景乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）感染是一个全球公共卫生问题,可引起严重的肝脏疾病。随着对HBV了解的不断深入,关于HBV基因型、基因亚型的研究越来越受到人们的重视。HBV基因型、基因亚型的分布具有明显的地理差异,这可能与HBV感染率、人群以及生活习惯等有关。本文旨在探究全球HBV基因型、基因亚型的分布特点,各个基因型、基因亚型的系统发育特征,以及HBV不同基因型与相关肝脏疾病临床表现、疾病进展风险、抗病毒治疗效果之间的关系,为评估未来HBV感染肝脏相关疾病的发病风险、抗病毒药物的治疗效果、耐药变异及其预后提供有用的辅助信息。方法在Pub Med数据库检索2017年08月以前所有有关HBV感染者基因型和/或基因亚型分布的文献,在Gen Bank数据库中收集HBV全基因组序列和S基因序列,根据纳入排除标准进行纳入排除,然后再按照国家、来源等的不同将不同基因型归类,最终应用Meta分析的方法来研究全球各个国家基因型、基因亚型的分布情况。同时根据HBV核苷酸突变率来估计每个基因型的相对进化时间。结果在PUBMED数据库中检索出205篇有关HBV基因型的原始文献,从Gen Bank数据库中收集了80个国家的全基因组序列和85个国家的S基因序列,经纳入排除标准后有188篇文献、58个国家的全基因组序列和63个国家的S基因序列数据被采用,然后对来自75个国家的274个数据集进行了Meta分析。最终,本研究得到了全球111个国家的详细HBV基因型比例数据和61个国家常见基因型的亚型比例数据,虽然大体基因型分布与前人报道的相似,但是本研究更具体而且更详细。当然也存在一些显着差异:非洲东南部、北非和西非的主要基因型分别为A型、D型和E型。基因型G和H主要分布在墨西哥。基因型F主要分布在中美洲和南美洲,而基因型A和D在巴西、古巴和海地也很常见。海地和南非的A1亚型基因差异较小,在进化树中相邻;而距海地不远的古巴,其A基因型以A2亚型为主,在系统发育上与欧洲的A2亚型关系密切。结论本研究通过对188篇有关HBV基因型分布的文献数据、58个国家的全基因组序列数据和63个国家的S基因序列数据进行整理,再通过Meta分析的方法研究后得到一个较为准确的HBV基因型和基因亚型的分布。不同国家HBV基因型、基因亚型分布不同,与人类迁移民族融合等有关。
顾红芳,梁晓华,邓雪莲[9]（2020）在《乙型肝炎病毒PreS/S基因突变的研究进展》文中指出乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）PreS/S基因突变十分常见,可由内因即病毒和宿主之间免疫反应导致,也可由免疫预防或者抗病毒治疗等外因引发。Pre-S区以缺失突变为主,S区以"a"抗原决定簇的点突变常见。此区域的突变可导致乙型肝炎病毒表面抗原（HBV surface antigen, HBsAg）和相关蛋白的合成、分泌障碍,具有重要的病理生理意义和临床影响。研究显示PreS/S基因突变与某些肝脏疾病发生及进展存在着明显的相关性;可使HBsAg的抗原性发生改变,因不被抗-HBs识别而导致HBsAg检测失败和已免疫者发生突破性HBV感染;是隐匿性乙型肝炎病毒感染（Occult HBV infection, OBI）的重要发生机制之一,而OBI是当前血液筛查的主要风险来源。目前,PreS/S基因突变研究仍缺乏更为广泛的长期监控数据,这是评估PreS/S基因突变实际影响的重要制约因素。
范晶华[10]（2019）在《慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究》文中研究说明[目 的]前期研究聚焦早期准种变化对短期（一般3年或以下）抗病毒治疗疗效的影响。本研究前瞻性观察慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者（慢性乙型肝炎及乙肝病毒相关肝硬化患者）核苷（酸）类似物（NAs）长期（近10年）抗病毒治疗过程中的疗效及对临床结局的影响,研究抗病毒治疗关键时间节点的乙型肝炎病毒准种异质性及其进化机制,进一步明确抗病毒治疗效果差异的病毒学机制。[方法]本研究的第一部分纳入107例接受核苷（酸）类似物治疗的慢性HBV感染者开展为期111.83月的前瞻性、开放性、观察性的真实世界研究。入组患者随机分为恩替卡韦组（治疗药物为恩替卡韦）和非恩替卡韦组（治疗药物为拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定）。每24～48周进行一次随访,收集患者临床资料,分析长期抗病毒治疗后病毒学、生化及血清学应答情况及对临床结局的影响。本研究第二部分采用第一部分的24例慢乙肝患者进行HBV准种研究。首先,我们将研究对象分为三组（三组间无配对关系）,即未治疗组、治疗1年组和治疗10年组（病毒学突破组）,分别取不同时期的患者血清进行HBV准种研究。对于治疗1年组,我们根据患者治疗1年以后病毒应答的时间情况,分为A组（1年<HBV应答时间<3年）和B组（3年<HBV应答时间<6年）。采用PCR产物克隆测序的方法对逆转录酶（reverse transcriptase,RT）区准种进行分析,比较不同治疗时间点的HBV准种差异,探讨核苷（酸）类似物治疗1年时HBV准种的特征与之后病毒学应答的关系及RT基因的准种进化规律。本研究第三部分对一例乙肝病毒表面抗原（Hepatitis B surface Antigen,HBsAg）和抗-HBs共存的HBV准种基因组进行克隆、测序、生物信息学比较及荟萃分析。[结 果]第一部分:经过长期NAs抗病毒治疗,HBVDNA的对数值（log10 IU/mL）治疗后降为 1.28（1.28,1.40）IU/mL 低于治疗前的 6.92（5.06,7.89）IU/mL（P<0.05）,恩替卡韦组较非恩替卡韦治疗组下降幅度更大（P<0.05）。随访结束时,病毒学突破人数为28人,突破率为26.17%,恩替卡韦组与非恩替卡韦组无差异（P>0.05）。治疗1年时HBV DNA不可测为病毒学突破的保护因素（HR=0.235（0.103,0.538）,P<0.05）。67.9%患者 HBsAg 定量低于 1500 IU/ml,6.54%（7例）患者HBsAg消失并于治疗24～48周时获得早期病毒学应答。乙肝病毒e抗原（Hepatitis B e Antigen,HBeAg）消失率为 71.21%,血清转换率为 40.91%。患者HBeAg消失与基线HBV DNA、ALT水平、HBV DNA转阴时间无关（P>0.05）。6 例患者（5.61%,6/107）发生恶性肿瘤,其中 3 例（2.80%,3/107）发生肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）、均为恩替卡韦治疗患者。APRI指数治疗后为 0.44（0.31,0.56）,低于治疗前 1.05（0.53,1.75）（P<0.01）,随访结束后患者肝硬度值为4.9（4.0,6.2）KPa。第二部分:我们采用24例慢乙肝患者451条HBV RT克隆序列用于下游分析,研究不同抗病毒效果患者的病毒学机制,结果如下:1.A组40%（2例）患者检测到耐药突变,B组75%（6例）患者检测到耐药突变,治疗10年组50%（3例）患者检测到耐药突变。B组和治疗10年组均有50%的患者积累了插入、缺失或终止密码子突变。2.在RT基因的核苷酸和氨基酸水平,治疗1年组的复杂度均显着高于未治疗组（P<0.05）,而且治疗1年或10年组的平均遗传距离均显着高于未治疗组（P<0.05）。在RT基因的核苷酸水平,A组复杂度（Sn=0.9734）均显着高于 B 组（Sn=0.8875,P=0.0393）和治疗 10 年组（Sn=0.8524,P=0.0141）。A组和B组的平均遗传距离、平均同义替换数目及平均非同义替换数目水平相当,均低于治疗10年组,但无统计学意义（P>0.05）。在RT基因的氨基酸水平,A组复杂度（Sn=0.8874）显着高于治疗10年组（Sn=0.7098,P=0.0473）,但三组间的平均遗传距离无显着差异（P>0.05）。3.与治疗1年组（A组和B组）相比,未治疗组和治疗10年组的系统进化树具有较为简单的拓扑结构。治疗1年组（A和B组）平均枝长（0.0029±0.00029）显着大于未治疗组（0.0012±0.0003,P=0.0137）。A 组平均枝长（0.0028±0.0005）和 B 组的平均枝长（0.003±0.0004）均显着大于治疗10年组（0.002±0.0004）（P<0.001）,但A组和B组的平均枝长差异不显着（P=0.6368）。4.我们对三组患者HBVRT的选择压力（ω=dN/dS）进行分析。结果表明,三组患者HBV均经历了正选择,治疗10年组积累了更多的正选择信号。在基因型B、C及B/C中,三组患者具有相似的ω值分布趋势。在B/C基因型中,A组的选择压力（ω=0.296±0.0332）和B组的选择压力（ω=0.291±0.0469）没有差异,均低于治疗10年组（ω=0.5679±0.1722）。5.治疗1年时RT准种复杂度（核苷酸水平）与相应的HBV DNA载量呈负相关（P=0.0163,R=-0.6493）。RT的准种复杂度（核苷酸和氨基酸水平）与相应的ALT 水平呈负相关（P=0.0437,R=-0.5661;和 P=0.0117,R=-0.673）。平均遗传距离、平均同义替换数和平均非同义替换数与相应的HBV DNA载量、ALT水平无统计学相关性。第三部分:本研究分析1例HBsAg和抗-HBs共存的基因型为Ⅰ型的慢性乙型肝炎患者HBV准种基因组特征,该病毒准种基因组具有高度复杂的准种异质性和高频的HBsAg突变,其中69%的克隆发生PreS缺失和HBsAg氨基酸变异。Meta分析结果表明,PreS缺失与HBsAg和抗-HBs共存具有相关性,总体风险估值为 4.09（95%CI（2.18,7.68））。[结 论]NAs长期抗病毒治疗可以使患者不同程度获益,与HBV准种异质性密切相关。在抗病毒药物压力下,HBVRT准种的异质性与核苷（酸）类似物抗病毒治疗应答早晚有关,该基因的准种的高复杂度可能提示治疗应答佳。在治疗1年时,高复杂度的HBV准种,有利于HBV DNA和ALT水平下降,但低水平的ALT反而不利于HBVDNA清除。抗病毒治疗效果差的患者积累了较多的耐药突变、缺失、或终止密码子突变,提示这些突变不利于病毒学应答,可能与免疫逃逸有关。治疗10年组具有较为简单的进化模式与更多的正选择信号,提示这些变化可能与病毒学突破有关。个案HBV基因组准种分析与Meta分析表明,高频的preS1缺失,与HBsAg与抗-HBs共存相关。
二、深圳地区HBV感染者病毒前C区变异与病毒复制水平关系（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、深圳地区HBV感染者病毒前C区变异与病毒复制水平关系（论文提纲范文）
（1）乙型肝炎及其慢性化机制研究进展（论文提纲范文）
| 1 宿主因素 |
| 1.1 免疫应答 |
| 1.1.1 非特异性免疫 |
| 1.1.1. 1 自然杀伤细胞(NK细胞) |
| 1.1.1. 2 树突样细胞(DC) |
| 1.1.1. 3 Toll样受体(TLR) |
| 1.1.1. 4 干扰素系统(IFN) |
| 1.1.2 特异性免疫 |
| 1.1.2. 1 细胞毒性T淋巴细胞(CTL) |
| 1.1.2. 2 辅助性T细胞(Th) |
| 1.1.2. 3 调节T细胞(Treg) |
| 1.1.2. 4 B细胞 |
| 1.1.2. 5 库普弗细胞(KCs) |
| 1.2 免疫逃逸 |
| 1.3 人白细胞抗原(HCA)基因型 |
| 1.4 细胞因子 |
| 1.5 补体成分 |
| 2 病毒因素 |
| 2.1 病毒载量 |
| 2.2 病毒HBV DNA基因型 |
| 2.3 病毒基因变异 |
| 2.4 病毒抗原 |
| 3 小结 |
（3）徐州地区HBV感染者逆转录聚合酶区基因耐药变异特点及耐药影响因素分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.2.1 病毒学与生化学指标检测 |
| 1.2.2 HBV耐药基因突变位点检测及基因型检测 |
| 1.3 伦理学审查 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 HBV耐药突变模式分析 |
| 2.2 不同HBV基因型患者临床特征分析 |
| 2.3 不同HBeAg状态患者临床特征分析 |
| 2.4 影响HBV RT区耐药变异的危险因素 |
| 2.5 17例预存耐药患者的基因型及变异情况 |
| 3 讨论 |
（4）青藏高原藏族人群乙型肝炎病毒全基因组突变分析及时空动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略语表 |
| 前言 |
| 第一部分 青藏高原藏族人群HBV基因序列分析 |
| 一、材料与方法 |
| 1.样本来源 |
| 2.引物及扩增条件 |
| 3.主要试剂、耗材及生产厂家 |
| 4.主要仪器设备及生产厂家 |
| 5.HBV生物信息学分析主要软件 |
| 6.实验方法 |
| 7.HBV荧光定量PCR检测 |
| 8.生物信息学分析方法 |
| 9.统计分析 |
| 10.质量控制 |
| 二、结果 |
| 1.青藏高原藏族人群血清HBV全序列扩增结果 |
| 2.HBV DNA全长序列分型分析 |
| 3.青藏地区HBV/CD重组体不同区段系统发育分析结果 |
| 4.青藏高原藏族人群全长序列基本信息及地理分布 |
| 5.HBV/CD重组体全序列基因变异分析结果 |
| 6.HBV血清型分析结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 第二部分 HBV/CD重组型表面抗原抗体双阳性研究 |
| 一、材料与方法 |
| 1.样本来源 |
| 2.DNA序列拼接与分析 |
| 3.HBV荧光定量PCR检测 |
| 4.统计分析 |
| 二、结果 |
| 1.HBsAg和HBsAb双阳性的发生率 |
| 2.双阳性组和对照组的基本信息 |
| 3.PreS/S区氨基酸突变率分析结果 |
| 4.全序列核苷酸和氨基酸突变位点分析结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 第三部分 HBV/CD重组体时空动力学分析 |
| 一、材料与方法 |
| 1.HBV全长基因序列数据库构建 |
| 2.数据库内序列的基因型和重组分析 |
| 3.用于时空动态分析的主要工具和软件 |
| 4.时空动态分析方法 |
| 5.统计分析 |
| 二、结果 |
| 1.HBV全长基因序列数据库构建情况 |
| 2.HBV D基因片段tMRCA分析结果 |
| 3.HBVC基因片段tMRCA分析结果 |
| 4.HBV/CD1重组体tMRCA及种群动态分析结果 |
| 5.HBV/CD2重组体tMRCA及种群动态分析结果 |
| 6.HBVC基因型和D基因型时空动态分析结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 全文小结与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 乙肝病毒感染者血清表面抗原表面HBsAg/HBsAb双阳性研究进展 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表文章 |
| 致谢 |
（5）温阳法对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 1.临床资料 |
| 2.实验方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 结语 |
| 1.结论 |
| 2.不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（6）广州献血人群隐匿性乙肝病毒感染者乙肝病毒S基因分子生物学特性及其对乙肝表面抗原表达的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第1章 广州献血人群隐匿性HBV S区分子生物学特性研究 |
| 1.1 材料 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 主要试剂 |
| 1.1.3 主要仪器 |
| 1.1.4 主要溶液的配制 |
| 1.1.5 引物设计与合成 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 病毒核酸提取 |
| 1.2.2 病毒载量的测定(qPCR) |
| 1.2.3 PreS/S和Whole genome片段的巢式PCR扩增 |
| 1.2.4 PreS/S和Whole genome PCR产物的克隆与鉴定 |
| 1.2.5 OBI与对照组序列S基因核苷酸和氨基酸序列的获取 |
| 1.2.6 OBI和对照组样品基因分型 |
| 1.2.7 OBI与对照组S基因核苷酸和氨基酸序列比较分析 |
| 1.2.8 统计学分析 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.3.1 OBI献血者的一般情况 |
| 1.3.2 OBI样品qPCR和Nested-PCR的检测 |
| 1.3.3 OBI和对照组样品构建系统进化树 |
| 1.3.4 OBI样品的S区序列特征 |
| 1.3.5 OBI相关突变 |
| 1.4 讨论 |
| 1.4.1 OBI献血者的一般情况 |
| 1.4.2 OBI样品S区序列特征 |
| 1.5 小结 |
| 第2章 HBV保守型质粒的构建及OBIB基因型相关突变的验证 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.1.3 主要仪器 |
| 2.1.4 HBVB基因型基因组全长序列获取 |
| 2.1.5 引物合成 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 HBV B基因型保守型质粒构建及验证 |
| 2.2.2 定点诱变 |
| 2.2.3 HepG2细胞培养 |
| 2.2.4 细胞转染 |
| 2.2.5 细胞上清的收集和细胞裂解 |
| 2.2.6 电化学发光法检测HepG2细胞内、外的HBsAg表达情况 |
| 2.2.7 细胞免疫荧光检测HepG2细胞中的HBsAg表达情况 |
| 2.2.8 HBsAg荧光光密度分析 |
| 2.2.9 统计学分析 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 pHBV 1.3B测序鉴定结果 |
| 2.3.2 突变型质粒的测序鉴定结果 |
| 2.3.3 突变型质粒转染HepG2细胞内、外的HBsAg表达情况 |
| 2.3.4 突变型质粒转染HepG2细胞内的HBsAg免疫荧光 |
| 2.3.5 E2G转染HepG2细胞中HBsAg分布情况 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表的文章以及其他成绩 |
| 致谢 |
（7）乙肝低水平HBsAg无症状携带者Pre-S/S基因序列分析及相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录A 主要英文缩写词对照表 |
| 附录B 个人简历 |
| 附录C 综述 |
| 参考文献 |
（8）全球乙型肝炎病毒基因型和基因亚型分布的Meta分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词汇对照表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1 前言 |
| 2 资料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 个人简历 |
| 致谢 |
| 综述 乙型肝炎病毒基因型和基因亚型的研究进展 |
| 参考文献 |
（9）乙型肝炎病毒PreS/S基因突变的研究进展（论文提纲范文）
| 1 PreS/S基因突变的概述 |
| 2 PreS/S基因突变与疾病 |
| 3 PreS/S基因突变与临床诊断 |
| 4 PreS/S基因突变与血液筛查 |
| 5 PreS/S基因突变与预防免疫 |
| 6 问题与展望 |
（10）慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 核苷(酸)类似物长期抗病毒治疗疗效分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 HBV RT区准种进化模式与核苷类药物抗病毒治疗应答关系的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 HBsAg和抗-HBs共存乙肝病毒基因型Ⅰ感染者HBV准种特征及相关文献回顾Meta分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 附录 |
| 综述 慢性乙型肝炎患者病毒准种的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
四、深圳地区HBV感染者病毒前C区变异与病毒复制水平关系（论文参考文献）
- [1]乙型肝炎及其慢性化机制研究进展[J]. 张莹,聂红明,汪蓉,姜煜资,俞嫣青,王灵台. 中西医结合肝病杂志, 2021(06)
- [2]携带乙型肝炎病毒孕妇血清标志物模式、病毒载量和肝功能在母婴传播中的风险评估[J]. 王玥琦,潘禹辰,陶雪蓉,杨娜,赵天业,王崇,吴燕华,姜晶. 国际流行病学传染病学杂志, 2021(01)
- [3]徐州地区HBV感染者逆转录聚合酶区基因耐药变异特点及耐药影响因素分析[J]. 李莎,彭华彬,李淑芹,周静,汪莉萍. 临床肝胆病杂志, 2020(06)
- [4]青藏高原藏族人群乙型肝炎病毒全基因组突变分析及时空动力学研究[D]. 刘贺. 中国疾病预防控制中心, 2020(02)
- [5]温阳法对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能的影响[D]. 江诗怡. 湖北中医药大学, 2020(09)
- [6]广州献血人群隐匿性乙肝病毒感染者乙肝病毒S基因分子生物学特性及其对乙肝表面抗原表达的影响[D]. 王淏. 南方医科大学, 2020
- [7]乙肝低水平HBsAg无症状携带者Pre-S/S基因序列分析及相关性研究[D]. 王童. 蚌埠医学院, 2020(01)
- [8]全球乙型肝炎病毒基因型和基因亚型分布的Meta分析[D]. 刘忠萍. 安徽医科大学, 2020(04)
- [9]乙型肝炎病毒PreS/S基因突变的研究进展[J]. 顾红芳,梁晓华,邓雪莲. 中国输血杂志, 2020(01)
- [10]慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究[D]. 范晶华. 昆明医科大学, 2019(02)